GPCR ialah protein membran integral yang mempunyai tujuh domain yang merentasi membran atau heliks transmembran.[26][27] Bahagian ekstrasel pada reseptor boleh diglikosilasi. Gelung ekstraselular ini juga mengandungi dua sisa sisteina yang sangat terpelihara yang membentuk ikatan disulfida untuk menstabilkan struktur reseptor. Beberapa protein heliks tujuh transmembran (rodopsin saluran) yang menyerupai GPCR mungkin mengandungi saluran ion dalam proteinnya.

Pada tahun 2000, struktur kristal pertama GPCR mamalia, iaitu rodopsin lembu (1F88) telah ditemui dan diselesaikan.[28] Pada tahun 2007, struktur pertama GPCR manusia telah diselesaikan.[29][1][30] Struktur GPCR reseptor β2-adrenergik manusia ini terbukti sangat serupa dengan rodopsin lembu. Struktur GPCR yang diaktifkan atau terikat agonis juga telah ditentukan.[31][32][33][34] Struktur ini menunjukkan bagaimana ligan mengikat pada bahagian ekstraselular reseptor membawa kepada perubahan konformasi di bahagian sitoplasma reseptor. Perubahan terbesar ialah pergerakan keluar bahagian sitoplasma heliks transmembran ke-5 dan ke-6 (TM5 dan TM6). Struktur reseptor adrenergik beta-2 yang diaktifkan dalam kompleks dengan Gs mengesahkan bahawa Gα mengikat kepada rongga yang dicipta oleh pergerakan ini.[35]

GPCR mempamerkan struktur yang serupa dengan beberapa protein lain dengan tujuh domain transmembran, seperti rodopsin mikrob dan reseptor adiponektin 1 dan 2 (ADIPOR1 dan ADIPOR2). Walau bagaimanapun, reseptor dan saluran 7TMH (7 heliks transmembran) ini tidak dikaitkan dengan protein G. Selain itu, ADIPOR1 dan ADIPOR2 berorientasikan bertentangan dengan GPCR dalam membran (iaitu GPCR biasanya mempunyai terminal N ekstraselular, terminal C sitoplasma, manakala ADIPOR pula terbalik).[36]